國際
2017.10.12 22:06

【這個團隊要終結遺傳病(四之一)】走進美國俄勒岡實驗室 專訪當前最夯基因工程團隊

文|劉瑞芬    攝影|陳毅偉    影音|蔡宗儒
率領俄勒岡健康與科學大學(OHSU)團隊,成功剔除胚胎致病基因的米塔利波夫說,基因疾病,就該用基因工具來治療。
率領俄勒岡健康與科學大學(OHSU)團隊,成功剔除胚胎致病基因的米塔利波夫說,基因疾病,就該用基因工具來治療。

位於美國波特蘭市中心,一間平凡無奇的實驗室,近日卻因為一項破天荒的成就,躍上了基因工程最前線,再次燃起人類對醫學美麗新世界的憧憬;當然,在興奮之餘,「扮演上帝」、「設計寶寶」等道德疑慮也照例緊緊跟隨。

這一切喧鬧與爭議的核心,是實驗室負責人──胚胎學家米塔利波夫,他早已是國際公認的基因療法先鋒,不只一次因為領先學界的研究,而躍上新聞版面。

實際走訪一遭,我們發現這是個有溫度的實驗室,推動整個團隊前進的,不只是為了科學新發現,更是為了病患。 米塔利波夫說, 所有疾病都應該獲得治療,基因疾病,就該用基因工具來治療。

致米塔利波夫博士和團隊:

我想把我女兒索菲亞的照片寄給你們,她是一個神奇的八歲女孩,生下來就帶有巴登氏病(Batten disease)基因突變,我們從不知有這種家族史,是在她進入幼稚園那週才確診。

她已經失明了,她的雙胞胎兄弟也具有這種變異基因,但並未發病我希望你們知道,你們的工作太重要了!你們正努力避免其他人經歷像我們一樣的心痛,愛一個孩子,同時卻必須準備他們的死亡,這是種很不真實的體驗。

我們這些家長都知道,真正的英雄是你們這些科學家,你們是人類最奇妙、精彩的一部份...

女兒患有罕見遺傳疾病的瑪洛.厄賓娜寄給實驗室的明信片,內容讀來令人動容。
女兒患有罕見遺傳疾病的瑪洛.厄賓娜寄給實驗室的明信片,內容讀來令人動容。
為了保護小女孩隱私,實驗室不願她的照片曝光。
為了保護小女孩隱私,實驗室不願她的照片曝光。

一個秋高氣爽的9月天,我們走進位於俄勒岡州波特蘭市的「米塔利波夫實驗室」(Mitalipov Lab),實驗室經理愛咪讓我們看這張明信片,她語帶感情地說,「這裡不曾流過這麼多眼淚!」照片中的小女孩睜著一雙亮晶晶的大眼,一頭柔軟捲曲的栗色髮絲,十足美麗的洋娃娃,卻飽受這種罕見的遺傳性神經退化疾病之苦。

兩年前,索菲亞開始發病,Batten氏病不但奪走她的視力,還讓她出現早發性失智。寄來這張明信片的瑪洛.厄賓娜知道,漸漸地,她女兒的行動力也將喪失,然後,恐怕來不及成年,便將離開人世。

瑪洛心知肚明,女兒的狀況已無法根治,兒子麥克斯身為帶因者,也可能把這種變異基因傳給下一代,因此,當她看到新聞,俄勒岡健康與科學大學(OHSU)附屬的米塔利波夫實驗室,成功把一種會導致致命心臟疾病的突變基因自人類胚胎剔除,這破天荒的研究成果, 提供了她一線希望,或許兒子麥克斯也可望擁有健康的下一代,讓這種基因突變自她的家族中消失。

她不但寄了明信片,還打電話到實驗室,向研究團隊致謝。

意外的驚喜 轟動全球

為了實驗取出的卵子便放在這兩個貌似悶燒鍋的孵育器理,實驗室人員說,這是希望的源頭。
為了實驗取出的卵子便放在這兩個貌似悶燒鍋的孵育器理,實驗室人員說,這是希望的源頭。

一位助理指著架上兩個貌似悶燒鍋的容器,興奮地說,這就是一切的源頭。女性志願者在樓下的婦產科門診取出的卵子,便是放入眼前的迷你孵卵器,再送至13樓的實驗室,由研究人員執行受精與後續的精密程序。

三年的研究、一位男性、12位女性捐贈者、163個胚胎,成果8月初在《自然》期刊正式發表後,立即轟動全球。

在可以遠眺聖海倫火山與威廉瑪特河的實驗室裡,主導實驗的靈魂人物舒克拉.米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)告訴我們,成功率之高連研究團隊也感到意外,「是很大的驚喜...遠比預料中好更多。」

舒克拉.米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)小檔案

1961年生於哈薩克

1994年取得俄羅斯醫學科學學院博士學位

1995年赴美國猶他州立大學攻讀博士後,1998年加入俄勒岡健康與科學大學(OHSU)

現任:俄勒岡國家靈長類研究中心教授、OHSU醫學院婦產科教授、OHSU胚胎細胞與基因療法中心主任

這項研究中,變異的基因全來自一位匿名的捐精者,這名病患知道自己帶有MYBPC3基因突變,這種突變會引發肥厚型心肌症,平均每500人當中就有一人可能受影響,是年輕運動員最常見的猝死元凶。

卵子則來自12位健康女性的捐贈。受精的同時,便注入CRISPR-Cas9,這是目前最夯的基因編輯工具,作用有如一把基因剪刀,可剔除變異的DNA。在米塔利波夫團隊的實驗中,CRISPR把來自精子的突變基因刪除,之後讓細胞自行發揮修復功能。

結果,在58個帶有變異基因的胚胎中,共有42個成功修復,也就是說,之後胚胎繼續進行分裂,所有細胞中再也找不到這種突變基因的蹤跡,成功率72%。

2015年,中國的科學家已試圖用基因編輯的方式改造胚胎,但僅修復了33%,甚至還引發了脫靶效應(off-target effect),引發意料之外的基因突變。米塔利波夫實驗室在國際多個團隊協同合作下,成功避免了脫靶效應,達成精準的基因修復。

「這對未來的基因療法,具有十分重大的影響,」米塔利波夫表示。共同發現革命性基因編輯工具CRISPR的生化學家珍妮佛.道納(Jennifer Doudna)也認同這種觀點,她告訴紐約時報,「這是我們跨出的一小步,對全人類來說卻是一次巨大的躍進。」

曾創多個第一紀錄

米塔利波夫的辦公室內毫無擺飾,僅在牆上釘了幾幅裱框的雜誌和報紙剪報,見證他的成就。
米塔利波夫的辦公室內毫無擺飾,僅在牆上釘了幾幅裱框的雜誌和報紙剪報,見證他的成就。

56歲的米塔利波夫出生在哈薩克,身材短小精幹,壯碩有如摔角選手,但他做的可是顯微鏡下細膩無比的活,是國際基因療法先驅,曾創下多個第一紀錄。當年哈薩克隸屬於蘇聯帝國,他在莫斯科醫療基因學研究中心拿到博士學位,1995年赴美攻讀博士後,便留了下來。

他的辦公室視野棒透了,幾坪大的空間裡卻找不到一絲個人印記,沒有家人照片、沒有任何擺飾,只有牆上幾幅裱框的科學期刊封面和報紙雜誌剪報,見證他多次令世人側目的成就。

米塔利波夫解釋,「我們進行這項研究,正是著眼於未來在臨床上的應用,」目標是利用相關技術,讓遺傳疾病不再傳給下一代,「這也是我們必須重複驗證的原因,假如證實可行,或許不僅可用在胚胎基因上,也可用來修復癌症基因。」

利用基因工程方式,剔除致病基因,不再是科幻小說的情節,「我相信未來將成真,不確定多快,或許五到十年,這技術就可以進入臨床階段,完成第一個基因修復案例,希望我們的發現有助於更快速推動這個進程。」

米塔利波夫是樂觀的,事實上,橫亙於眼前的障礙一重又一重。

首先,經費便是一大頭痛問題。研究總是昂貴無比,米塔利波夫這類實驗室多半仰賴聯邦政府提供資金,像是美國國家衛生研究院(NIH);然而,依照美國國會的規定,納稅人的錢不能資助會摧毀人類胚胎的研究,因此,NIH不得提供經費給涉及人類胚胎基因編輯的研究,米塔利波夫實驗室只能靠俄勒岡健康與醫學大學(OHSU)校方、以及慈善機構的捐贈。

不過,動物實驗則不在此限。「他們對於支持動物研究毫不介意,但人類就不行,」米塔利波夫一說,我們都笑了,這話有些諷刺,無奈成分卻可能更高一些。「正因為缺乏研究,目前我們對於人類胚胎早期發展所知非常少,甚至連加州也不允許相關研究,這表示有關人類胚胎發育的科學進展極為有限。」

米塔利波夫實驗室人才來自各國,馬虹(前)來自中國,Nuria Marti-Gutierrez則來自西班牙。
米塔利波夫實驗室人才來自各國,馬虹(前)來自中國,Nuria Marti-Gutierrez則來自西班牙。
在米塔利波夫領導的研究中,馬虹負責的是後期的幹細胞分析,Nuria Marti-Gutierrez則負責前期的受精等程序。
在米塔利波夫領導的研究中,馬虹負責的是後期的幹細胞分析,Nuria Marti-Gutierrez則負責前期的受精等程序。

至於基因改造胚胎的人類臨床實驗,美國國會更徹底根絕,規定負責把關的食品藥物管制局(FDA)連納入考慮也不行。

改造初期胚胎的DNA,意味著倘若這胚胎出生、長大成人,最終生下後代,更動過的基因將一代代傳下去,因而有人擔心,這類人為操縱甚至可能改變人類的演化。

科學最前線的明星

身為胚胎學家和基因學家,55歲的米塔利波夫一直站在科學最前線。去年9月,一名華裔美籍生殖專家在墨西哥協助一名患有遺傳性罕病的女性產下全球第一個所謂的「三親寶寶Mitochondrial replacement therapy,粒線體置換療法,胚胎結合了準媽媽與一名捐贈者的卵子,以及父親的精子 」,採用的技術便是米塔利波夫研發出來的。

「是的,就是在這間實驗開發的,」米塔利波夫滿臉燦爛的笑容。「2009年我們為了實驗所培育的猴子Mito、Tracker現在都已經是成猴,也有了自己的後代。你可以看到,我們一直領先,企圖往前邁進。」

三親寶寶的基因療法,美國仍未核准,英國則已在2015年放行,「幸好只有美國有這些限制,」他坦率地說。

而在《自然》最新發表的剔除變異基因論文中,名列第一共同作者的馬虹博士,已和米塔利波夫共事多年,她觀察,「他的想法很敏銳,能尋求什麼是前沿的,也總是有興趣帶領我們整個團隊,去探索其他人還沒有做的。」

來自中國的馬虹(右)是分子生物學和幹細胞生物學專家。
來自中國的馬虹(右)是分子生物學和幹細胞生物學專家。
來自西班牙的Nuria Martí Gutiérrez說能在這個實驗室工作,彷彿美夢成真。
來自西班牙的Nuria Martí Gutiérrez說能在這個實驗室工作,彷彿美夢成真。

科學界的同僚也欣賞米塔利波夫勇於挑戰冷僻的科學命題,並投注時間精力,承擔風險。

不過,既然身在前線,也得隨時作好作戰的準備。8月底,在論文發表後,一群知名的基因學家和幹細胞生物學家聯名撰寫報告,挑戰米塔利波夫的發現,質疑他根本沒把變異的基因剔除掉。

米塔利波夫告訴我們,「由於這些發現潛在的影響十分巨大,在科學界質疑研究成果是很常見的,」目前實驗室已著手後續研究,準備一一回應這些質疑。

他表示,「通常這類發現必須再通過其他變異基因,再次驗證,因此我們必須等待同樣的結果複製出來,就能了解這不是單一偶發事件。」

動力來自病患及家屬

米塔利波夫實驗室隸屬於俄勒岡健康與醫學大學的「胚胎細胞與基因療法中心」。
米塔利波夫實驗室隸屬於俄勒岡健康與醫學大學的「胚胎細胞與基因療法中心」。

他的實驗屢屢引發操縱生命、扮演上帝的批評和倫理爭議,對這一切,他總是淡然以對,也無所畏懼。他的衝勁,來自對科學的熱情,更出於一種迫切心理,希望能突破阻礙,找出有效療法。「我們必須確保我們做科學研究,不是只為了科學。」

米塔利波夫說,許多家中帶有遺傳疾病因子的民眾寫信或寄明信片至實驗室,並主動提供樣本,想參與臨床實驗。

「這是我們規劃許多研究的來源,多數樣本都來自我們的病人...他們都非常悲傷,無論是自己或孩子生病,他們的想法是,希望這種磨難別再發生在其他家庭或自己的下一代身上。」

我們不禁想到罹患了巴登氏病的索菲亞的媽媽,在她寄至實驗室的明信片結尾,她寫道:

你們致力於把致病因子從人體消除,讓我們人類自由,這舉動既高貴又勇敢,這是人類「大腦」的最佳運用,也是個人生命所能追求最有意義的目標。
索菲亞的媽媽 瑪洛.厄賓娜

「這些故事讓我們很感動,使我們即使因胚胎研究而備受爭議與批評,仍能堅強面對,」米塔利波夫說。

經濟學人:具有贏得諾貝爾獎的潛力

專精幹細胞的馬虹解釋,人類大約有20000-25000個基因,目前已知單一基因突變會引起疾病、或者健康危害的,大概有將近1萬個左右。「臨床上來說,目前針對遺傳性疾病,只能緩解症狀,沒辦法能防止基因傳給下一代。」

她也說,實驗室隸屬於OHSU的「胚胎細胞與基因療法中心」(Center for Embryonic Cell and Gene Therapy),目標正是尋求有效、安全的方法來防止有害基因傳給下一代。

在科學的道路上,米塔利波夫像個小鋼砲,勇猛前進,他說,所以疾病都應該獲得治療。
在科學的道路上,米塔利波夫像個小鋼砲,勇猛前進,他說,所以疾病都應該獲得治療。

米塔利波夫追求突破的急切,溢於言表,「我認為所有疾病都必須被治療,在人類醫學史上,我們治療了許多許多種疾病,無論是感染性的,還是癌症,我認為基因疾病有些不同,應該用基因工具來治療。」

在科學的道路上,米塔利波夫像個小鋼砲勇猛前進,但他不是有些人口中的科學狂人,他同意臨床實驗必須制定新的法規;論及把經過基因編輯的胚胎植入母體的臨床實驗,他也認為目前仍言之過早。

「當然我同意現階段還有太多東西我們仍不清楚,還沒準備好,不能拿來運用,即使可以進入臨床,也必須在嚴格的監控下進行。」

他從胚胎除去致病基因的成果,被《經濟學人》譽為具有贏得諾貝爾獎的潛力,問他感想,他先是靦腆地笑,然後語氣轉為堅定,「對我來說,若能把研究成果用於臨床,確保每一個新生兒的健康,這比任何獎項更棒,希望在我退休時,能見到這項技術用於臨床,對我來說,這可能是最堪慰的事。」

更新時間|2017.10.12 23:25

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