馬毓廷解釋：「不管是日本的《陰陽師》、中國大陸的《捉妖記》《鬼吹燈》，題材都與降妖除魔有關，很多文獻裡的妖怪也都想修煉成人，但當妖怪變成被高房價、稅賦壓得喘不過氣的現代人時，真的有比較好嗎？因此《妖怪人間》中探討了人類與妖怪的身分認同，以及因觀點和立場不同產生的偏差。」
兩位七年級生，將災難時事結合妖怪傳說增加真實感。例如，第四集的「瘧鬼」，靠寄生人體散播疾病，造成大規模感染、隔離，就是以SARS為原型，搭上武漢肺炎（ 新冠肺炎，COVID-19 ）引起話題。張辰漁認為：「類似流行疾病反覆發生，其實是因人類沒學到教訓。」
馬毓廷指出：「使故事更具當地感、更有共鳴的方法，就是把共同經驗帶進來。像地震、颱風、停電，都是台灣發生過的重大事故，但我們不想粗暴販賣歷史事件，於是用較溫柔的方式處理，沒有明顯指涉，留給觀眾思考。」
