【全文】菲律賓擬直接採認台灣EUA 國產疫苗三路進軍海外市場

文|黃驛淵    攝影|陳毅偉
本刊直擊率先解盲的高端疫苗竹北廠生產線,疫苗包裝首度曝光。國產疫苗除申請國內EUA,也3路布局海外市場,以取得國際認證。

繼高端10日宣布疫苗解盲成功,聯亞月底也將解盲,本刊調查,2家國產疫苗除申請緊急使用授權(EUA)在國內開打,也3路並進布局海外市場,一是與國外機構合作,鎖定美國FDA、歐盟EMA或WHO取得國際認證;二是與邦交國簽訂合作備忘錄展開3期臨床試驗;三則積極與東南亞國家包括菲、泰、馬、越及印尼洽談合作。其中菲國衛生單位已致函我方,有意直接採認我國EUA,讓國產疫苗可在當地免做3期臨床直接施打;本刊另取得獨家文件,我友邦巴拉圭與高端已簽署MOU,將在當地以免疫橋接展開3期臨床,為進軍海外市場預作準備。

「安全與耐受性良好,未出現疫苗相關嚴重不良反應,期間分析數據合於預期!」對抗武漢肺炎(COVID-19,新冠肺炎),備受關注的國產疫苗之一高端總經理陳燦堅,10日率領團隊宣布二期臨床試驗解盲成功,將向食藥署申請緊急使用授權(EUA),並同步向歐盟申請國際認證;另一家國產疫苗聯亞預計月底也可解盲。

聯亞預計月底解盲,並打算至印度展開萬人3期臨床試驗。圖為聯亞疫苗示意圖。(聯亞生技提供)

根據食藥署的標準,國產疫苗想通過國內EUA審查,除要符合安全性,另採「免疫橋接」(immuno-bridging)方式驗證有效性,受試者體內的中和抗體效價必須不劣於接種AZ疫苗者才過關。中央流行疫情指揮中心指揮官陳時中表示,高端EUA預計6月底審查,食藥署估3至5天會有結果,並說將透過免疫橋接計畫或大規模三期臨床試驗取得國際認同。

東南亞五國 洽台廠合作

本刊調查,二家國產疫苗解盲後除了在國內申請EUA,更三路並進著手海外市場布局,一是各自與國外機構合作,取得美國食品藥物管理局(FDA)、歐盟醫藥管理局(EMA)或世界衛生組織(WHO)的國際認證;二是與邦交國洽談簽訂合作備忘錄(MOU),在當地展開三期臨床試驗;三則是前進東南亞國家疫苗市場。

儘管國產疫苗申請我國EUA,只做擴大二期臨床試驗未做三期引發正反論戰,但本刊掌握,東南亞至少五個國家近期已陸續向我國產疫苗洽談合作,其中,菲律賓衛生部食品藥物管理局已來函表明,有意直接採認我國的EUA標準,亦即只要任一國產疫苗順利通過我國EUA審查,屆時可望不需再進行三期臨床試驗,就可直接在菲律賓施打。

菲律賓衛生單位已經來函台灣,有意直接採認我國EUA,國產疫苗進軍菲國有望免做3期臨床。(達志影像)

不只菲律賓,東南亞其他國家包括越南、印尼、馬來西亞及泰國,也都與高端接洽疫苗臨床試驗與採購,越南、印尼傾向讓高端在當地展開數百至千人規模的小型試驗,再採取免疫橋接方式驗證效力;其中,越南衛生部轄下的國家衛生暨流行病學研究所(NIHE)已與高端簽署MOU,印尼、馬來西亞及泰國也已加快洽談的腳步。

為何東南亞國家會積極與台灣洽商疫苗合作,甚至願意採認我國的EUA?知情人士說,一是這些國家的疫情延燒,卻普遍搶不到國際大廠疫苗;二是冷鏈運輸技術的難題,mRNA疫苗都需超低溫(輝瑞/BNT攝氏零下70度、莫德納零下20度)保存,台灣的國產疫苗則是重組蛋白疫苗,只需2至8度冷藏即可,不需特殊冷鏈系統;三是東南亞與台灣人種相近,有利研發更適合亞洲的疫苗。

布局東南亞,高端去年11月已與越南衛生部的國家衛生暨流行病學研究所簽署MOU。

友邦巴拉圭 已簽署MOU

不只東南亞,根據本刊獨家取得的文件,我友邦之一的巴拉圭國立亞松森大學醫學院(FMC),已在5月12日與高端簽署MOU,準備在巴拉圭當地展開臨床試驗。文件載明「FCM有興趣在巴拉圭組織和執行高端的COVID-19疫苗臨床試驗」,至於操作細節,雙方後續將另簽協議。外交部則強調,在先滿足國內需求的原則下,樂意也願意輸出國產疫苗,提供友邦協助對抗疫情,也會居中協調繼續提供必要協助。

本刊調查,FCM 是巴拉圭知名的學術機構,設有附屬教學醫院,4月22日與高端團隊展開線上視訊會議,討論高端疫苗在巴拉圭臨床試驗的可行性,參與者包括巴拉圭亞松森大學醫學院院長巴里歐斯(Laurentino Barrios)、高端副總李思賢、國際暨政府事務處長連加恩,以及我國駐巴拉圭大使館人員等,後續雙方並在5月12日完成MOU簽署。

知情人士透露,因高端擴大二期臨床已做超過3千人,基於當地疫苗需求,FCM與高端的合作模式傾向採取免疫橋接驗證疫苗的中和抗體效價,收案規模將是小型的,而非傳統的萬人三期臨床,目前高端已將相關資料送至當地衛生單位,預計年底前完成試驗。

向海外布局 拿國際認證

國產疫苗積極在海外布局為的是取得國際認證,打入國際市場。高端、聯亞一方面採取「類輝瑞/BNT」模式,在當地找尋藥廠、非政府組織或學術研究單位等合作夥伴,以解決資金、大量臨床人數及台灣非國際組織會員國等困境,便於進入海外市場,另因各系統的法規及門檻不一,高端、聯亞也透過各自管道對接當地法規單位,以便後續提出臨床試驗申請,取得認證。

其中,率先解盲的高端除向國內申請EUA,也宣布將優先向歐盟EMA申請三期臨床試驗,以取得疫苗常規藥證及國際認證。

本刊調查,高端3月起就與歐盟法規單位對接討論臨床流程,優先選擇歐盟原因在於法規較彈性,一是允許申請方提出「多國、多中心」模式,收案基地不一定要在單一國家,可採一部分在歐洲、一部分在台灣;二是歐盟在5月26日WHO的視訊專家會議已表態支持,以免疫橋接取代傳統三期臨床。高端目前計畫與荷蘭的合作夥伴一起向歐盟提出申請,至於臨床基地將依循歐盟的建議進行調整。

此外,因美國FDA近日有意關閉疫苗EUA的申請,高端將嘗試直接申請美國FDA的藥證。本刊掌握,高端在一期臨床就曾向美國FDA申請美國新藥臨床試驗(IND)審查,目前已補件完成,因中南美國家多數採認美國的IND,因此高端除與巴拉圭FMC簽署MOU、展開免疫橋接的小型臨床試驗,同時也準備在中南美洲進行傳統大型的上萬人三期臨床試驗,合作國家除了巴拉圭等邦交國,亦涵蓋非邦交國,目標是取得美國FDA藥證。

與印度聯手 叩關WHO

至於預計月底解盲的聯亞,海外布局路徑有二,一是向美國FDA申請IND以取得美國認證;二是與印度藥廠合作,直接叩關WHO列入疫苗清單。

聯亞董事長王長怡表示,除向美國FDA申請新藥臨床試驗,也與印度藥廠合作展開臨床試驗。

聯亞董事長王長怡日前公開表明,早已和印度、巴西政府洽談合作,其中印度更已在5月28日收到聯亞的新藥研發文件,近期就會在當地展開大型三期臨床試驗,初估受試者超過1萬1千人就可取得有效數據。

為布局海外市場,聯亞去年初先以特殊專案募資在美國成立子公司COVAXX,籌措資金以支持COVID-19疫苗及檢測試劑的全球開發與商業化,另宣布與印度藥廠Aurobindo Pharma合作,未來將供應疫苗至印度、聯合國兒童基金會等,去年4月COVAXX又與United Neuroscience合併為Vaxxinity公司,直接由WHO會員國之一的印度,向WHO提出疫苗認證,藉以進入國際市場。

不過,即便二家國產疫苗取得國內EUA並向海外布局,以時程估算,最快今年底才有可能取得國際認證,屆時施打國產疫苗的民眾,仍可能面臨半年空窗期,即入境他國的檢疫方式異於施打其他國際大廠疫苗者。

高端宣布解盲成功,總經理陳燦堅對取得國內EUA很樂觀,正準備申請歐盟等國外認證。

對此,高端高層接受本刊採訪說,國產疫苗屬蛋白疫苗,較穩定、無嚴重副作用,現階段任務是「先讓台灣人保命」,有商務出國需求者,建議政府讓人民評估可承受的副作用後,自行選擇疫苗廠牌解決。陳時中在立法院備詢時坦言,國產疫苗的確有無法及時得到國際認證的風險,後續等預約系統上路、國外疫苗陸續到位,就可開放選擇。

疫苗保護力 指標未出爐

回溯國內EUA審查標準的決策過程,食藥署去年5月開始著手規劃符合台灣現況的臨床試驗策略,因台灣去年並無疫情大流行,國內執行三期臨床試驗只能顯示出免疫原性、無法確認療效,但總體人數仍要符合安全性的門檻,去年10月專家會議參考WHO和美國FDA指引,對疫苗上市前的安全性,要求至少有3千人累積資料,最後決議採擴大二期方式,受試者須3千人以上並通過審查,即可因應疫情需要取得EUA供國人施打。

接著,食藥署在6月10日公布國產疫苗EUA標準,除二期臨床要有逾3千名受試者資料以確保安全性,另提出以免疫橋接驗證疫苗有效性,並已在3月起委託衛福部立桃園醫院,蒐集200名接種AZ疫苗後的民眾作為對照組,受試者體內的中和抗體效價只要不低於AZ疫苗,就能通過EUA審查。

不過,一般二期臨床在於驗證安全性,國產疫苗未進行大規模三期就申請國內EUA,仍在國內引發論戰。過去國際普遍以「保護力關聯指標」(CoP或ICP),作為疫苗保護力依據,多數須透過臨床三期數據建立驗證標準,例如B型肝炎疫苗、多價流感疫苗等。我國醫藥品查驗中心表示,WHO已找各國法規單位、疫苗研發者及專家開會討論指標尚無結論,但接種疫苗後產生的中和抗體被認為是極有潛力脫穎而出的指標。

高端疫苗生產的「預充填針劑」已有26.7萬支交由食藥署「檢驗封緘」,一旦通過EUA即可快速出貨。

在標準出爐前,各國法規單位認可且行之有年的作法是免疫橋接。但新冠疫苗能否比照採用,各國意見分歧,歐盟已表態支持,英國也認可且核准以此方式驗證,做法是把受試者分兩組,一組接種已核准疫苗,一組接種新研發疫苗,驗證是否相對已上市疫苗在中和抗體效價上有較好的反應。台灣EUA審核標準就採此方式。

曾參與WHO視訊會議的長庚新型病毒研究中心主任施信如表示,以流感為例,疫苗每年更換,不可能再做三期,因此以血球凝集酶抑制試驗來驗證「HI效價」,類似中和抗體效價試驗;但流感疫苗都是去活化病毒製成,新冠疫苗卻有mRNA、蛋白質、腺病毒等不同平台製成,較難訂出比較基礎。

她說,比較中和抗體效價須在同個實驗室進行,否則培養條件、病毒量計算都不同難以直接比較,這次高端解盲有人拿中和抗體效價的GMT值跟國外疫苗比較,這類解讀並不正確。

聯亞與印度藥廠Aurobindo Pharma合作,目的是想直接叩關WHO列入疫苗清單。(翻攝自網路)

打國產疫苗 宜持續追蹤

對於國產疫苗解盲數據,施信如表示,高端的結果只顯示打了會產生抗體、對近4千位受試者安全性無虞,學理來看副作用較低,但AZ施打後出現血栓,莫德納也是打了才出現過敏性休克,這些都需長期追蹤,國產疫苗即便通過EUA,仍應持續追蹤以驗證保護力且應補完三期臨床,政府也應把國產疫苗EUA驗證可能的誤差與極限告知大眾,讓國人自行判斷是否施打。

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