【物理好好玩S2EP02】生命的算計——2021年度科學突破
年輕真好，通常說這話的人都已不再年輕了。但與年輕人在一起也很好，所以我這幾年都教大一的普通物理。在第一節課我都會講三件事：首先，現在大家很流行重訓，鍛鍊肌肉、維持體態。但人類最大的優勢，其實是大腦。那為了維持這優勢，你不覺得，我們更應該積極作思考的重訓，來鍛鍊大腦、維持智力嗎？健身的重訓，是讓肌肉承受稍微超越它能力的負擔，作完後自然會覺得全身幾乎癱瘓。所以各位同學，如果你今天奮力聽完我講的相對論之後，覺得全身無力，腦筋一片空白，思考的重訓就成功了。
其次，我會告訴學生，現在作一個科學家，實在幸福。在這個時間點上，從生物、到物理、到天文，每一個科門，似乎都發展出了前所未有的精良工具，來擴展科學的視野，回答人類長久想問的問題。舉幾個最明顯的例子：粒子物理學家有了大強子對撞機，天文學家有了剛剛升空的韋伯太空望遠鏡，腦神經學家利用非常先進的顯像技術，來研究大腦與意識的關係。而且現在分子生物學有了人工智慧加持的計算能力，來對付生命最基本的問題。
每一年的歲末，權威的Science科學雜誌會選出當年度科學最重要的發現，以及十大入圍名單。評選雖然免不了有主觀的想法，但這是很好一個機會，呈現最尖端科學研究的趨勢，比起諾貝爾獎都是頒給已經成熟的工作，其實更加有趣。今年選出的最大突破就是人工智慧驅動的軟體，突破性地推進了蛋白質摺疊的計算與模擬。
一條黏度不太均勻的長膠帶
蛋白質是生物體最基本的運作單位，幾乎所有生命的功能都由它們負責。儘管蛋白質有各式各樣，但都由一串氨基酸所組成。氨基酸是一個有機化合物，如果把它放在一個平面上看，中央是一個碳原子，上下左右會各有一群原子，化學通常會用某某基來稱呼這些原子群。氨基酸中央碳原子的左邊，固定是一個氨基，右邊則是羧基。妙的是，左端的氨基，可以與另一個氨基酸右端的羧基，脫去一個水分子後，黏在一起。這第二個氨基酸的氨基，又可以如法泡製與下一個氨基酸的羧基相連。於是如積木一樣，一個卡住一個，組合成一條骨幹般的長鍊，這就是蛋白質了。而個別氨基酸中央碳原子的下方固定是氫，上方則可以有不同的側鏈分子，於是就形成了不一樣的氨基酸。
人類的氨基酸可以有二十種，長鏈是由哪些氨基酸組成，就形成一個序列。側鏈分子決定了氨基酸的化學性質，例如有的比較親水，有的比較喜歡與其他分子連結。所以，不同的氨基酸序列組合，就具有特定的化學性質，也就產生許多不同的蛋白質。一般而言，蛋白質長度大約在上百個到上千個的氨基酸序列，就如同一個由字母組成的句子，一個序列對應一個蛋白質。
蛋白質是在細胞中依據DNA的鹼基序列上不同的段落，組裝出來。完成後，蛋白質長鍊會很快折疊形成一個3D的形體。你可以想像一條黏度不太均勻的長膠帶，不小心粘黏在一起，裹成了一個奇形怪狀的球，唯一不同的是，一個蛋白質只會折疊成一個形狀。折疊後的外表形狀，以及外層原子群的化學特性，就決定了這個蛋白質的功能以及扮演的角色。包括肌肉的收縮、將食物轉化為細胞能量、在血液中運送氧氣、以至對抗外來入侵等等。原來看似複雜、神秘的生命，分解開來後是非常簡單、直接的。2001年諾貝爾醫學獎得主諾斯是這樣寫的：「在分子的層次，生物過程基本上可以簡化為已知的物理與化學的過程。」這無疑是二十世紀人類科學發現的巨大成就。
新冠病毒內有四種蛋白質
這一次疫情的新冠病毒，就是很好的例子。新冠病毒內有四種蛋白質，其中最重要的棘狀蛋白質S，就是由1273個氨基酸所組成，算是相當長的。折疊後就形成現在已惡名昭彰的病毒表面突起。棘蛋白氨基酸序列第一段，稱為S1，折疊後，就形成突起的頂冠，第二段的S2則形成下方連接病毒的骨幹。S1序列中間有一小段稱為連接區，原本縮在頂冠的表面下，但有時也會豎立起來。如果進入人體，這一連接區的形狀正好能抓住呼吸細胞上的受體。
接下來更神奇了：利用被害細胞自己提供，如剪刀的蛋白酶，S1與S2序列會在交界處斷開，S1分離改變了棘蛋白的序列，S2被釋放而改變形狀、重新折疊。上面有一段會伸長，如機器手臂，使S2靠近被害細胞，並露出一個負責侵入的融合段，黏上受害細胞的外膜。S2上另一段則會收縮將細胞與病毒拉近，像兩個碰撞的氣泡合成一個，細胞與病毒的外膜就連在一起，中間毫不設防了。接著，病毒內的RNA就開始堂而皇之的進到細胞內了。
如此複雜惡毒的攻略，竟全是透過演化，一步一步精進，而且分解開來，都是天然的過程。這時，真不知是不是要讚嘆大自然的鬼斧神工。
因此氨基酸序列決定了蛋白質折疊後的形狀，形狀則決定了功能。這個因果關係十分明顯，所以分子生物學的核心問題就是，如果給定一個蛋白質的氨基酸序列，我們能不能預測出它折疊後的形狀，這是一個長久以來科學家都想解決的問題。
如果一個一個試，需要用到整個宇宙年紀
蛋白質折疊後的形狀，是可以觀察的。標準的物理工具，稱為x射線結晶學。1950年代，科學家開始使用這個方法，觀察紀錄各種蛋白質的3D結構。大概十年前，低溫電子顯微鏡技術漸漸成熟，成為解讀蛋白質結構的主流工具，速度快，但儀器十分昂貴。這是一個非常耗時的工作，但慢工出細活，到今天蛋白質資料庫已經儲存了將近二十萬個蛋白質的3D圖像。
而要破解蛋白質折疊背後的原理，還要一點工夫，七零年代的工作證實了，氨基酸彼此的交互作用，就像上述長膠帶的不均勻黏度，負責將蛋白質拉成並固定於最終的形狀。原則並不複雜，但因為參與的原子數量龐大，可能的形狀更是天文數字。科學家估計，如果一個一個試，蛋白質需要整個宇宙年紀，才能把所有折疊可能都窮盡一次。當然真實的情況是，蛋白質一下子就找到它應該折疊的形狀，而且很少犯錯。
1970年代起，數值計算越來越快，科學家開始提出許多電腦模型，來嘗試解決蛋白質折疊問題。一開始，科學家只能對付很小的蛋白質。為了激發研究的動力，科學家開始組織年度競賽，來測試不同模型的預測能力。最初的成績並不是非常理想，以完全與實驗結果吻合為100分，平均成績一直低於60，基本上是不及格。
AlphaFold開始進軍蛋白質折疊問題
但科學家有兩張王牌，首先，兩個不同蛋白質，常常具有某些相同的氨基酸段落，這些段落通常會折疊成一樣的形狀。所以如果一個未知形狀，與已知形狀的蛋白質，有50%氨基酸序列相同，已知的蛋白質就可以提供一個很好的範本，來加速形狀的計算。
這與人一般的認知學習非常類似，我們對新事物的認識，總是基於已知的經驗，所以幽浮畫起來總是很像飛機。其次，氨基酸序列是演化的結果，但個別氨基酸並非單獨演化。當蛋白質中的一個氨基酸發生突變時，在折疊狀態，與它疊在附近的氨基酸很可能也會跟著變異。序列中的氨基酸，如同字母先組成了單字，整個字通常會一起演化，與折疊特徵也有直接的對應。
這些訣竅非常有用，到了2018年，科學家漸漸進步到70分。大突破來自人工智慧，剛剛介紹的絕招，都指向將人類的認知能力與模式，運用到這個問題上。2018年時，AlphaFold開始進軍蛋白質折疊問題。這是Google旗下的DeepMind公司的一個團隊，前幾年以人工智慧打敗圍棋棋王的AlphaGo團隊，就是屬於這個公司。AlphaFold的基本技巧，就是以現有已觀察確認的蛋白質結構資料庫，來訓練它的程式、讓它學習。
這兩個領先團隊都把他們的程式碼公布在網路上
如同人類學會一個語言，腦中有了這個語言的單字庫，一旦遇到沒看過的字，我們多少可以猜到一點邊。也就是讓機器模仿人類的認知，來加速了解。氨基酸序列並非隨機分布，而有一定樣式，因此特別適合。第一次AlphaFold的嘗試，就得到80分。在那時應該是破紀錄的。2020年進階的AlphaFold2 ，利用182個微處理器組成的網路，一舉達到90分，幾乎就等同於與實驗觀察完全一致了。
去年開始，以人工智慧驅動的軟體，來解決蛋白質折疊問題努力，進入爆發的階段。七月時華盛頓大學的RoseTTS-Fold團隊，解出了上百個與藥品有關的蛋白質結構。過了幾個星期，DeepMind公布他們已解出了35萬個人體內蛋白質的結構，這就佔了總數的44%。預期不久之後，他們的預測資料庫就會增加到橫跨物種、上億個蛋白質的結構，這幾乎是已知存在的所有蛋白質的一半數量。
令人佩服的是，這兩個領先團隊都把他們的程式碼公布在網路上，其他團隊可以很容易進入這個領域，結合整個社群的創意與能力，一起努力。例如中國的科學家就利用AlphaFold2，畫出了負責DNA的修復與基因表現、可以連接於DNA的兩百個蛋白質的結構。
堅持很重要，抓到時勢也很重要
當然科學家也利用AlphaFold2，來研究最近出現的Omicron變種，Omicron在棘蛋白出現了35個變異。其中在S1序列的許多變異，插入了較大的氨基酸，自然使得折疊後，冠狀體的形狀與原始的新冠病毒不同，因此感染後或疫苗產生的抗體，也就不太認得Omicron變種，使得免疫保護力變差。
當然還有許多工作還待完成，AI在預測時，還是有許多的技術限制。但正如雜誌編者的結語：「今年的這個突破，真的使得蛋白質結構、人人能作。讓我們得以仔細欣賞生命之舞，對生命得到了遠遠超越過去的深刻了解，這個精彩的演出，將永遠改變生物學及醫藥科學。」
在科學的研究中，古老的問題，常會因新的工具出現，而有突破性的發展，問題本身也隨時間不斷變化。今日的流行風潮，大都需要先埋沒幾十年，慢慢耕耘，而很有可能十年後就沒有人覺得重要了。因此，科學不是一成不變的追求，而是非常流動的。因此我最後告訴我的大一學生，科學家一定要有彈性、與靈敏的嗅覺，堅持很重要，抓到時勢也很重要。去年二月在節目中，介紹過BNT的執行長撒辛。他一直堅持對mRNA技術的熱情，但原來整個BNT公司，上千員工只有十幾個人是做疫苗相關研發，因為BNT的重心其實是癌症治療。2020年一月24日，撒辛自己說，是在餐廳與家人吃完固定的週末越南河粉晚餐後，從來沒有電視、也不看社群媒體的他，瀏覽到專業雜誌網站上，關於新冠肺炎病人的研究。撒辛很有智慧的跳脫了原來的想法，看出mRNA疫苗對新冠肺炎的疫情可以有所發揮，如果成功將可以拯救千萬人的生命。
這個智慧，正是好的科學家最重要的特徵。
下一次節目，我將繼續介紹年度科學突破的十大入圍名單，且讓我把它稱為「遍地開花、無所不用其極的科學創新」。
