【全文】看好基因定序兆元商機 護國群山助台廠彎道超車

文|陳碧珠     攝影|林育緯    繪圖|鄭雅紋
全球基因定序商機上看兆元,靠著半導體的協助,儀器與定序技術不斷進步,費用將逐年下降。(東方IC)

多年前好萊塢女星安潔莉娜裘莉預防性切除乳房,引起討論的「基因定序」,再度因Covid-19受矚目。專家預言,隨著儀器與定序技術的躍進,費用將逐年下降,未來可像手機一樣普及,商機上看兆元。

本刊調查,這塊大餅早讓半導體與生技業者擦出火花,除全球定序設備龍頭Illumina與晶相光在感測晶片合作多年;前工研院院長李鍾熙創辦體學生技,私下找台積電尋求協助;聯電創投也看好入股行動基因,有護國群山加持,台廠有機會在新一代基因定序彎道超車。

「今日本土新增XX例,這起群聚的基因定序已出爐,是新的BA.2,與以往的群聚有所不同…」每天下午中央流行疫情指揮中心記者會的說明,相信大家並不陌生;透過基因定序,從Alpha、Delta到Omicron,指揮中心得以找出傳播鏈有無關聯,釐清感染源。

簡單來說,透過基因定序可精確分析完整的病毒基因圖譜,但基因定序不只能協助防疫,更在疾病檢測方面大大地發揮作用,幫忙評估每個人對特定疾病的罹患風險機率,使許多疾病可及早發現、精準預防及治療,據此創造可觀商機。

定序不同代 應用需求各異

業者表示,目前,基因定序主流是以第一代定序方法為基礎,而開發出的新技術次世代(NGS)基因定序,代表廠商包括Illumina、Thermo Fisher等;其中,Illumina握有全球7成設備市場,另外3成則掌握在Thermo Fisher手裡。為打破兩者壟斷的局面,包括PacBio、Oxford Nanopore等均積極投入第三代定序技術(Third Generation Sequencing),但因為成本高、誤差率待改善等問題,第三代主流技術方向仍未確定。

全球基因定序商機上看兆元,靠著半導體的協助,儀器與定序技術不斷進步,費用將逐年下降。(翻攝自illumina官網)

國內最早的基因檢測服務廠商基龍米克斯總經理江俊奇向本刊表示,不同世代,應用需求並不一樣,所以市場都不會消失。以Covid-19為例,若只想確認DNA上有無新冠病毒株,利用第一代即可;但若想監測Covid-19有哪些變異株,就得讀長一點,數據得多一點,才知病毒從哪一個變到哪一個,這就得靠第二代。至於第三代基因定序,可一次讀取的DNA長度超過1000bp,好處是可以看到更多結構性的基因變異,但也因太長、價格還是偏高,精準度仍需優化,現仍停留在實驗研究階段。

台廠搏勝算 從第三代下手

江俊奇並告訴本刊,基龍米克斯目前與Illumina正合作可驗出液態活檢癌症藥物的檢測服務,做為治療用途或者患者復發監控。而第一代定序市場成熟、競爭穩定,也計畫與客戶共同開發相關的臨床服務,找到屬於自己的利基。

而根據Global Information的資料顯示,全球NGS市場將從2021年的138.2億美元(約新台幣4008億元),增長到2027年的402.5億美元(約新台幣1.17兆元)。單就NGS而言,基因定序產值成長就相當可觀,更不用說,第三代若也大量商業化,餅會變得更大。

顯而易見,與Illumina、Thermo Fisher正面對決,台廠幾乎毫無勝算,若想彎道超車,從第三代基因定序技術下手,或許尚有幾分勝算。也難怪,Illumina一度想利用併購PacBio快速切入第三代市場,力阻潛在競爭者。但無論未來戰局如何變化,Illumina的成功,倒是有些值得台廠借鏡的地方。

本刊調查,2015年在台積電年度技術論壇上,當時Illumina全球營運高級副總裁 Bob Ragusa曾經獲邀出席並表示:「與台積電正合作實現更快、更具成本效益的基因測序晶片,定序成本的目標是降低到1千美元。」

事實上,Illumina不只跟台積電合作,也與台灣其他的半導體業者互動頻繁。Illumina部分感測晶片係由晶相光設計,然後交給力積電12吋晶圓代工。

Illumina獨霸全球次世代基因定序設備市場,將近7成的市占率讓競爭對手備感壓力。(翻攝自illumina臉書)

晶相光發言人簡宏亨處長表示:「因獲得具醫生背景也懂半導體的力積電董事長黃崇仁大力支持,雙方才能牽起這份業務。彼此合作的是中低階機種,一開始,我們因未上市、規模也還不大,並非首選,但客戶很訝異我們在2年內就開發出他們要的感測晶片,這種(生物)晶片相當客製化,開發期長,量雖不像消費性晶片多,成長卻很穩定。」

半導體業者 成為關鍵推手

業界人士表示,截至目前為止,基因定序設備的體積雖然不斷縮小,仍只能置放實驗室。但是,未來20年後,每個人家裡可能都會有一台像「可樂罐」大小的機器,戳戳鼻子或喉嚨,把檢體放置晶片後插進儀器與電腦連線,身體有無異狀馬上獲得解答,而這一切若能實現,半導體技術將是關鍵推手。

PacBio的測序晶片一開始也跟台積電合作,後來雖轉到三星,但因良率下降影響銷售,又轉回台積電。(圖片來源:PacBio官網)

種種跡象顯示,Illumina的成功,台灣半導體業者也有功勞,而將來基因定序要更加普及化,不管是哪家業者,也絕對少不了台灣半導體「助拳」。這絕非老王賣瓜自賣自誇,業界盛傳,PacBio的測序晶片一開始也跟台積電合作,後來雖轉到三星,但因良率下降影響銷售,又轉回台積電。

遺憾的是,基因定序在台灣發展二十多年來,業者多走代理服務,意即購買設備、耗材(試劑)、生物標記專利(marker)做檢測;長期下來,因缺乏平台主導權,發展大大受限。

前工研院院長、體學生技創辦人李鍾熙(右),積極投入第三代基因定序設備,想藉此改變目前市場生態。

有鑑於此,前工研院院長、體學生技創辦人李鍾熙想打破這樣的局面。走進體學位於竹北生醫園區的辦公室,李鍾熙帶著本刊記者到機台測試間一探基因定序的奧妙。他請同仁示範測序流程,說明所謂的基因定序,是把ACTG四種鹼基利用螢光顏色標記,在比一根頭髮還小至少500倍的反應槽裡,一個個透過酵素拼接定位。

看似簡單的測序,因鹼基非肉眼能見,所以每個奈米孔下的反應井都有高達百萬以上的通量(在單位時間內,流過單位面積的某種物理量的值),為提高抗雜訊接收準確率,體學使用輝達(nVidia)的繪圖晶片(GPU)。李鍾熙說,目前初讀良率92%,之後還會不斷提高,要到99%才算好。

技術再突破 檢體縮至晶片

在工研院時期,李鍾熙曾大力協助台積電成為台灣科技產業火車頭;卸下院長後,李鍾熙於2010、2012年陸續創辦了體學與奎克生技,其中的體學,瞄準最新一代基因定序,欲借重半導體技術,替台灣開創一條不一樣的路;十二年磨一劍,體學今年底將有1台雛型機對外問世,力圖撼動Illumina的龍頭地位。

「Illumina對基因定序產業貢獻很大,檢測業者利用它的平台,開發針對癌症或醫學等各種用途的應用,平台開發難度很高、挑戰大,Illumina就像台積電在晶圓代工之於半導體,影響力大。」李鍾熙這樣評論競爭對手。

李鍾熙道出創立體學的初衷:「設備是基因定序的核心,也是推動技術進步、成本下降的前端關鍵。12年前,他看到Illumina已在次世代基因定序設備市場席捲全球,心想空間已不大,為了讓台灣在精準醫療取得更多主導權,直接投入第三代基因定序設備,填補這一塊缺口。」

「我們打算借重台灣半導體產業的研發技術,把檢體縮小到晶片上,比起放在顯微鏡,更方便、更快速。」李鍾熙向本刊透露,帶領體學開發產品的過程中,早發現檯面上的定序設備廠跟半導體業者多有合作,如Illumina高階機種的定序晶片自己研發,但生產找上台積電,Thermo Filsher也與台積電、格芯(GlobalFoundry)有業務往來。

Thermo Fisher等基因定序設備商,嘗試透過晶片技術的協助,縮短檢測時間及降低成本。(圖片來源:Thermo Fisher Scientific官網)

其實,不少台灣半導體業者也很關注體學的發展。前旺宏董事長胡定華是體學創辦人之一,據了解,胡定華無預警過世的前一天,甚至還在體學會議室開會。此外,世界先進董事長方略也曾主動遞出橄欖枝,親自前往體學了解相關技術。而或許是看上體學與台灣半導體界的淵源,PacBio也曾找過體學詢問合作的可能。

業界盛傳,體學晶片將由台積電生產。對此,李鍾熙不予回應,只表示目前體學已建立二百多個專利,拉高競爭門檻,終極目標,是讓基因定序從3、4天的檢測時間,大幅縮短為1、2小時,並使檢測成本降為100美元。

看著體學想在定序設備占有一席之地,生物技術開發中心副執行長張綺芬表達認同與肯定。不過,她認為有電子業幫忙,基因定序發展越來越快,不再只能單純靠平台技術取勝。台灣若要走出來自己的路,不能只有可樂罐大小的儀器,更重要的是罐裡裝了什麼?測序數據如何跟臨床整合後分析?台灣業者也該要有開發應用(試劑)的能力。

體學之外,台灣還有許多在基因定序產業鏈中,試圖打響國際名號的企業,行動基因就是其中之一。

行動基因是台廠少數自建DNA文庫、試劑開發與判讀團隊的檢測業者,所以獲得聯電創投青睞入股。圖為行動基因執行長陳華鍵

行動基因執行長陳華鍵與技術長陳淑貞,早期在長庚醫院從事基因定序研究,體認到「判讀」才是精準醫療的目標,且DNA文庫需自行累積,故成立行動基因。陳華鍵向本刊表示,行動基因癌症檢體可一次檢測高達440個基因,公司也研發出相對應的試劑,內部更有五十多位數據分析人員可提供判讀報告,全台最大。

取臨床資料 建議開放法規

陳華鍵也表示,因技術能力受肯定,公司獲得聯電創投入股。2018年更取得佳能(Canon)醫療主動技轉,去年又與比利時最大的醫藥試驗中心Cerba Research合資,幫助Cebra取得亞洲用藥市場,並且收購在肺癌檢測領先的香港善覓(Sanomics),持續以成為亞洲的「Foundation Medicine」(全球最大癌細胞基因檢測公司)為目標而努力。

專家指出,政府法規得更加開放,才能讓更多自主生物標記公司提升在精準醫療的國際競爭力。

「基因定序的應用,一定越來越多。」張綺芬認為,除了體學企圖在設備端超車,台灣要在精準醫療打國際盃,關鍵在臨床資料的取得,建議政府更開放法規,才有更多自主生物標記公司,跟著兆元商機百花齊放。

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