屢戰屢敗 屢敗屢戰
2016 年,在經歷了數年的臨床試驗後,製藥巨頭禮來(Eli Lilly)公司最終宣布其處於 III 期臨床試驗的阿茲海默症藥物 solanezumab 以失敗告終,而事實上,這並不是以β澱粉樣蛋白為靶向的第一例失敗,當然也不是最後一例失敗。
2017 年 10 月,一份發表於《自然評論:藥物發現》的文章中,分析了截止 2016 年失敗的阿茲海默症藥物研發情況。文章把AD領域裏59個終止項目(37 個有足夠公開信息用於這個分析)、88 個在研項目(61個有足夠公開信息)、和5個上市藥物的作用機理分成 8 大類,然後根據各類機理招募病人數目以及各期臨床單個病人消耗計算研發總投入。
作者發現,已經失敗的項目主要集中在澱粉樣蛋白通路、Tau 蛋白、神經免疫和神經傳遞這幾個大方向。而在研藥物主要集中在澱粉樣蛋白和Tau。有 36%的項目屬於機理不清類別,而胞飲、自噬等機理幾乎沒有臨床在研項目。
而強生、羅氏等名門也在阿茲海默症等神經疾病藥物研發領域屢屢受挫。在 2017年5月的時候,全球頂尖藥企葛蘭素史克(GSK)縮小了其位於中國研發中心的全球神經科學領域研發活動,其中,部分項目遭到終止,部分項目將轉入其美國研發中心。
壞消息接踵而來,2018 年 1 月,全球最大製藥企業輝瑞公司宣布他們將結束目前進行中的神經學類疾病研究項目,主要集中在阿茲海默症及帕金森病(Parkinson's disease, PD)的潛伏期、I 期、II 期的早期臨床試驗中。
一時間哀鴻遍野,似乎沒有人能夠抵擋時間的力量,也沒有人能夠解答出時間的難題,甚至沒有人知道以β澱粉樣蛋白為靶向的這條路到底該不該走下去。
真相?終點?
基因中寫滿生命的祕密,而本項研究的領導者,來自桑福德-伯納姆醫學研究所的 Jerold Chun 教授首先決定從與β澱粉樣蛋白最親密的基因,APP 基因開始著手。
結果出乎意料—這個看似簡單的基因似乎酷愛「變身」。通過測序與分析,研究者發現 APP 竟有數千種版本,盡管健康人細胞中也存在不少變體,但相對於阿爾茨海默病患者近十倍計的差距,算得上是小巫見大巫,而每一種變體,都具有編碼毒性蛋白的可能。
在 APP 的眾多「分身」中,有一類為單堿基突變,其中的 11 種突變與已知的家族性阿茲海默症患者的罕見突變相吻合。
對於健康神經細胞中為什麽同樣擁有如此多的APP「分身」,目前還不清楚。Chun 將其解釋為,不同「好人」屬性的APP混雜在一起有利於增強學習、記憶及其他大腦功能。同樣,如果那些烏合之眾糾集在一起,大腦最終就會形成損傷。
那麽這種「改頭換面」的超能力又從何而來呢?Chun和他的團隊認為逆轉錄酶在這個過程中起了關鍵作用。這是一種存在於部分 RNA 病毒中、具有逆轉錄活性並能以RNA為模板合成DNA的酶。在一般的神經細胞中,APP通過轉錄獲得了相應的RNA,並隨後通過翻譯獲得 APP 蛋白。逆轉錄酶很可能就是在轉錄和翻譯的空隙趁虛而入,以 RNA 為模板完成逆轉錄,並將合成的 DNA 插入原基因組中。但顯然,逆轉錄酶的「覆寫」工作並不合格,這就導致了多種版本的出現。
如果背後的「搗蛋鬼」真的是逆轉錄酶,那麽問題就變得好辦多了。因為在HIV的感染治療中,阻斷逆轉錄酶的藥物可以稱得上是基本手段,而研究者目前在這一領域的研究可以算得上是經驗豐富且小有成績。
對於近期在靶向β澱粉樣蛋白藥物研發中屢屢出現的受挫問題,Chun給出了解釋,「也許他們遺漏了其他上千種的有毒物質,這些物質的差別可能微乎其微,但也可能是天壤之別。」
而顯然,如今的發現填補了研究者們的「操作手冊」,更多的變體和突變被發現,更多的項目和臨床試驗也將展開。也許很快, 阿茲海默症不再算得上是人生的最後一道坎,但如果那一刻真的來臨,請不要忘記曾經為之付出努力的人們,無論成敗。