本身就是恐怖片愛好者的珍娜奧蒂嘉透露，「劇本是越來越血腥，很可能是歷年來最暴力的鬼臉殺手，我想拍戲時應該會很好玩。」她還提到《驚聲尖叫6》會有讓人喘不過氣的的追逐戲，「我想這次我們會追很久，我很興奮，因為有很多很棒的追逐戲。」
有別於去年的《驚聲尖叫》在許多細節上，都跟1996年的版本致敬，《驚聲尖叫6》則打算一口氣推翻許多公式，像是背景從過去的小鎮改到紐約市。導演麥特貝提內里奧爾平（Matt Bettinelli-Olpin）和泰勒吉列特（Tyler Gillett）這回打算殺得更血腥，拍攝時不斷要求工作人員準備更多的假血漿，在尺度上也更加挑戰極限。
歷年《驚聲尖叫》的靈魂人物妮芙坎貝爾（Neve Campbell），意外地並沒有演出這一集，她在開拍前夕發表公開信，表示與電影公司的酬勞談判破裂，因此婉拒演出的機會，但依然感謝影迷多年來的支持，也祝福沒有她的《驚聲尖叫6》會一切順利，這使得寇特妮考克絲（Courtney Cox）成為唯一這6集都有戲份的元老成員。不過兩位導演麥特、泰勒在訪問中指出，雖然妮芙坎貝爾無法回歸有點可惜，「但這也是一個機會可以去更深入理解其他的人物，我想觀眾會很驚訝、也很喜歡。」
但另外一位女星海蒂潘妮迪亞（Hayden Panettiere）當年在《驚聲尖叫4》僥倖生還，歷年來觀眾都很想知道她到底後來怎麼了，於是這一次真的把海蒂請回來。而之前與兩位導演合作過《弒婚遊戲》的女星薩瑪拉威明（Samara Weaving），也受邀加入演出，但角色到現在都是保密狀態，也被影迷解讀為一定是影響劇情轉折的關鍵角色。
