片中網羅大批一線明星，除了飾演奧本海默的席尼墨菲，還有小勞勃道尼、艾蜜莉布朗、麥特戴蒙、佛蘿倫絲普伊、雷米馬利克、肯尼斯布萊納等。儘管全片有台詞的演員多達79名，敘事來回穿梭，但諾蘭處理有條不紊，星光熠熠、交互輝映。
亮點之一：席尼墨菲6度與諾蘭合作 導演赴愛爾蘭親送劇本
在《奧本海默》之前，席尼墨菲曾演過5部諾蘭執導的電影，包括《黑暗騎士》三部曲、《全面啟動》與《敦克爾克大行動》，不過這些電影中，他都只是配角。到了《奧本海默》則由他挑大梁，從研究生時代一直演到中老年。
諾蘭接受《好萊塢報導》訪問時透露，撰寫劇本的過程中，心中沒有飾演奧本海默的人選，到初稿完成，人選卻呼之欲出。由於該片改編自2006年普立茲獎傳記類得獎作品《奧本海默》（American Prometheus: The Triumph and Tragedy of J. Robert Oppenheimer），諾蘭盯著書的封面看了好幾個月，書封上奧本海默的黑白照片，感覺到淡藍的雙眼透出熱切，席尼墨菲的名字就此出現。
諾蘭先打電話給席尼墨菲，希望邀他演出奧本海默，接著諾蘭親自飛往愛爾蘭當面交給他劇本。有人好奇諾蘭為何如此保密，用電子郵件寄送不也一樣？但諾蘭認為，「這樣才能以面對面的方式，看到剛讀完你的劇本、準備演出的人，與箇中的連結。」
亮點之二：小勞勃道尼槓上「原子彈之父」 為戲禿髮預見老爸模樣
歷經大起大落的小勞勃道尼在以《鋼鐵人》翻紅之後，樹立鮮明的富豪公子超級英雄形象，但在《奧本海默》中，他飾演二戰後美國發展核武器的關鍵人物、美國原能會創始委員路易斯史特勞斯（Lewis Strauss）。
路易斯史特勞斯與奧本海默都是猶太裔，但背景恰成對比。史特勞斯來自美國南方，曾當過鞋子銷售員，只有高中學歷，雖力爭上游，爬到高位，但對學歷、出身都有強烈自卑感，共和黨的他也是政治保守派與反共人士。奧本海默是紐約富商之子，絕頂聰明，畢業於哈佛大學又是英國劍橋大學博士，政治理念偏自由派、甚至左傾。片中兩個角色相互抗衡，因此請重量級的小勞勃道尼與飾演奧本海默的席尼墨菲同台。
小勞勃道尼深入研究路易斯史特勞斯，以及他和奧本海默之間複雜的情結，並放入歷史脈絡中觀察。小勞勃道尼舉例說明，二戰太平洋戰爭中美國潛艇發射的魚雷常無法在正確的深度或距離擊中敵艦，路易斯史特勞斯知道近爆引信的重要，努力推動軍方使用這種引信，有助二戰提早終結。「但有人說過史特勞斯幫助二次大戰提早終結嗎？沒有。後來他發現蘇聯研製核彈，開始推動氫彈試爆，奧本海默卻堅決反對。史特勞斯相信研製氫彈能夠拯救人命，就像創新的近爆引信拯救無數人的性命。他的心態並非『我一定要贏』或『你一定要輸』這麼簡單，他總是有一些動機會讓你說：『他其實是對的。』」
為飾演史特勞斯，小勞勃道尼毫不猶豫答應犧牲頭髮、換成前禿造型，還笑說，「當我的髮線推到很後面，讓我想到我爸，也讓我太太預先看到我以後禿頭的樣子。」
亮點之三：麥特戴蒙化身將才 監造五角大廈、負責「曼哈頓計劃」
麥特戴蒙在《奧本海默》中，飾演美國陸軍工兵部隊軍官萊斯利格羅夫斯，先負責監督美國國防部五角大廈興建工程，隨即奉命擔任「曼哈頓計劃」負責人。雖然保守務實的他無論政治理念和性格都和奧本海默不同，卻相中奧本海默的才華和願景，不顧他人對奧本海默的親共疑慮，招募他成為曼哈頓計劃的合作夥伴。
奧本海默和格羅夫斯之間的互動是片中較輕鬆有趣的橋段。製片艾瑪湯瑪斯說：「因為這部電影有很大部分是以奧本海默的角度呈現，所以要找一個能馬上把觀眾帶入故事的好演員來飾演萊斯利格羅夫斯這個角色，而且這個演員必須有電影巨星的自信、有點臭屁、且值得信任。麥特戴蒙是完美人選，為角色帶來幽默感和溫暖。」
麥特戴蒙認為，萊斯利格羅夫斯狂妄自大，但奧本海默與他能互相了解，建立某種和諧的合作關係。不過有歷史學家指出，當時格羅夫斯清楚奧本海默可能因政治惹麻煩，阻擋許多不利於他的安全調查，而奧本海默也知道格羅夫斯是最能保護他的人，形成特殊的依存關係。
亮點之四：艾蜜莉布朗梅開四度找到真愛 舊時代女人像現代女性
艾蜜莉布朗與席尼墨菲曾在《噤界II》合作，此次兩人再度同台，成為夫妻。艾蜜莉布朗飾演的奧本海默妻子琪蒂是生物學家和植物學家，在認識奧本海默已結過3次婚，是很有主見的女性，隨奧本海默研發原子彈來到洛斯阿拉莫斯期間，飽受母職、孤獨、失落等問題困擾。
現實中的艾蜜莉布朗是兩個孩子的母親，很能理解琪蒂的心理。她認為，琪蒂不會閒話家常，只會討論重要大事，個性複雜、情緒反覆無常卻非常迷人，拒絕將自己侷限於那個年代對於女人設定的框架。她的反骨精神，很像現代女性，但她又是奧本海默堅定的支持者，願意放下所學專長，在家顧孩子、做家事，也因此備感挫折。
由於諾蘭給予演員很大的自由度去探索角色，艾蜜莉布朗在演出時也表現出琪蒂為人妻、為人母的複雜心境，有時嗆辣強悍、有時精明幹練、有時又脆弱無助。
艾蜜莉布朗談到和席尼墨菲對戲時說：「我們演出一對在心靈上如此契合的夫妻真的很容易，而且每次跟他演戲都非常輕鬆自在，因為他會完全放下自尊心，沒有其他的目的，只想跟你一起做出最真實和最好的演出，這真是非常美好的經驗。」
亮點之五：佛蘿倫絲普伊最遙遠的情人 性愛與政治一體兩面的禁忌
曾以《她們》入圍奧斯卡最佳女配角的佛蘿倫絲普伊，在《奧本海默》中飾演奧本海默婚外情的對象瓊塔特洛克。片中她與席尼墨菲的關係是全片重要關鍵，還有大膽性愛戲，即使戲份不多，冷豔淒清的細膩詮釋卻令人難忘，她的出現也揭開性愛與政治一體兩面的禁忌。
瓊塔特洛克認識奧本海默時，是史丹佛大學醫科學生、也是替共產黨刊物撰稿的黨員，兩人理念相近。雖然電影原著、獲2005年普立茲獎的傳記《奧本海默》中指出，奧本海默在柏克萊大學任教時，花邊不斷，但瓊塔特洛克這位特立獨行的美麗女性卻深深吸引奧本海默。纖細敏感的瓊塔特洛克後來成為精神科醫師，每當情緒低落打電話給奧本海默時，他就會去找她、聽她傾訴，她是奧本海默最親密、也最遙遠的情人。
電影裡經由瓊塔特洛克的書架，讓奧本海默念出《薄伽梵歌》的知名詩句「如今我成為死神，世界的毀滅者。」這句話後來成為奧本海默對首次核爆試驗成功最具代表性的感嘆。
亮點之六：喬許哈奈特「棄武從文」 從物理學家叔公身上得表演靈感
以《珍珠港》《黑鷹計劃》等片走紅的男星喬許哈奈特，在《奧本海默》裡「棄武從文」，由動作型男轉而飾演奧本海默的科學家友人歐內斯特勞倫斯。歐內斯特勞倫斯因研發迴旋加速器於1939年獲諾貝爾物理獎，後來也參與研發原子彈的「曼哈頓計劃」。
歐內斯特勞倫斯與奧本海默最初是在柏克萊大學的同事，兩人交情不錯，歐內斯特勞倫斯還將一個兒子以奧本海默之名Robert命名，不過兩人個性與政治態度卻大不相同。外向的歐內斯特勞倫斯擅於募款，組織各方人才共同努力，對於敏感的政治敬而遠之。
喬許哈奈特坦言，以前對歐內斯特勞倫斯一無所知，為了這次演出，除了研讀相關資料，也從他曾參與把美國太空人送上月球的「雙子星計畫」物理學家叔公身上得到一些表演靈感，表現那個年代科學人物的特質。此外喬許也透露，他和歐內斯特勞倫斯最大的共同點就是都來自明尼蘇達州，「他在明尼蘇達州唸書，我是在明尼蘇達州長大，所以我知道那個地方的人說話的口音。」
亮點之七：肯尼斯布萊納與席尼墨菲扮師徒 像歐比王和天行者路克
英國編導演全才肯尼斯布萊納演過諾蘭電影《敦克爾克大行動》《天能》，在影壇頗具份量的他，此次扮演奧本海默尊敬的前輩、也是1922年諾貝爾物理學獎得主尼爾斯波耳。波耳是從古典物理學轉向量子物理學的主要建構者之一，以對原子結構的精闢理解與著名的量子力學「哥本哈根詮釋」備受尊崇，他在物理學上帶來的變革也開啟原子彈、核能的發展。
肯尼斯布萊納透露，導演覺得波耳和奧本海默的關係有點類似《星際大戰》中歐比王和天行者路克之間的師徒關係。「波耳在某種程度，比奧本海默了解的更多，但是波耳也非常肯定奧本海默將會是把原子彈帶到這個世界的天選之人。他看得出奧本海默擁有足夠的科學理解，也有能力與韌性可以承受研製原子彈必須經歷的嚴格考驗。」
在《奧本海默》中，肯尼斯布萊納以親和沉穩的表現，詮釋這位物理學重量級人物，一句「你賦予人類自我毀滅的力量，但這世界毫無準備。」顯示他的警醒與智慧。
亮點之八：湯姆康提60年功力演愛因斯坦 留鬍鬚真的很麻煩
愛因斯坦與奧本海默的對話在電影《奧本海默》中至關重要，除了展現兩位科學家的性格、態度，在戲劇表現上也引出小勞勃道尼飾演的路易斯史特勞斯對他們的複雜心結。飾演愛因斯坦的湯姆康提，是出生於蘇格蘭、曾獲東尼獎與入圍奧斯卡獎的資深演員。
由於愛因斯坦的形象深植人心，從事演藝工作長達60年的湯姆康提在準備演出這位眾人熟悉的歷史人物時，先從改變外型開始，留起長髮和鬍鬚。他笑說：「留鬍鬚真的很麻煩，而且愛因斯坦留的鬍鬚又長又雜亂，根本就沒辦法好好喝湯或是吃義大利麵，日常生活也受到很大的限制。」
除了外型之外，愛因斯坦講話的腔調也是一大特色。湯姆康提表示，「幸好我對他的口音很熟悉，因為我在歐洲住過，知道類似的口音。」
亮點之九：從英國首相到美國總統 蓋瑞歐德曼只有一場戲也驚艷
有「變色龍」稱號的蓋瑞歐德曼曾在諾蘭執導的《黑暗騎士》三部曲中飾演高譚市警官詹姆斯高登，這次在《奧本海默》中則客串演出美國總統杜魯門，雖然只有一場戲，卻演活了政客嘴臉。
蓋瑞歐德曼之前在《最黑暗的時刻》中，藉由神奇化妝術搭配演技成為二戰期間領導英國對抗德國的首相邱吉爾，並獲得奧斯卡影帝。《奧本海默》裡的蓋瑞歐德曼，又像換上一張臉，當起因小羅斯福總統去世而登大位的杜魯門總統。從英國首相到美國總統，蓋瑞歐德曼在大銀幕上展現截然不同的氣質，尤其扮演杜魯門與奧本海默會面時，掏出西裝口袋巾的動作與行為，完全看出諾蘭對此歷史人物的臧否。
亮點之十：大女兒芙蘿拉諾蘭插花客串 毀容置身核爆煉獄
諾蘭22歲的的大女兒芙蘿拉諾蘭（Flora Nolan）雖稱不上明星，但卻是諾蘭心中重要的存在。她曾在《星際效應》裡短暫亮相，在《奧本海默》中又再度一閃而逝，成為奧本海默在幻象中浮現的原子彈爆炸受害者。這個女性角色出現在因良心刺痛產生的煉獄幻境，臉部皮膚也在灼熱白光下剝落溶蝕。
諾蘭接受英國《每日電訊報》訪問時透露，去年在紐約大學帝勢藝術學院唸書的芙蘿拉在放春假時被他找去客串這個小角色，因為需要有人演出這個有點臨時又帶有實驗性的畫面。他不諱言：「老實說，我不想試著分析自己的意圖。但重點是，如果你創造出一種終極的破壞力量，它勢必摧毀你身邊親愛的人，所以我以這種方式來表達，對我而言，這是最有力的表達方式。」
