【全文】搶6月開打 國產疫苗力拚歐盟認證進軍國際

文|黃驛淵    攝影|陳毅偉 陳俊銘 王漢順 鄒保祥
疫苗被視為壓制疫情關鍵解方,府院高層表示,共購入約3千萬劑疫苗,8月底前會有1千萬劑到貨。其中國產疫苗高端、聯亞已簽約採購1,000萬劑。左為總統蔡英文,右為衛福部長陳時中。(總統府提供)

壓制疫情,疫苗被視為關鍵解方。本刊調查,肩負至少1,000萬劑的2家國產疫苗高端、聯亞,預計本月中先後解盲,如順利取得緊急使用授權(EUA),最快月底前就可開打。獲得美國國衛院技轉的高端更打算採雙軌制,在解盲後同步向歐盟提出申請,準備在荷蘭展開三期臨床試驗取得國際認證,等於替未來「疫苗護照」鋪路。但病毒不斷演化變異可能衝擊疫苗效力,專家指出,疫苗對病毒、尤其重症仍具一定保護力,未來可透過加打第3劑等方式補強,但不能視疫苗為萬靈丹,若太快放寬社交距離等管制措施,疫情難保不會再起。

武漢肺炎(COVID-19)疫情在台灣延燒,國內確診人數與死亡個案屢創新高,疫苗被視為壓制疫情最有效的解方。總統蔡英文5月26日表示,包括外購和國產疫苗,台灣已購買近3,000萬劑,8月底到貨累計1,000萬劑疫苗。中央流行疫情指揮中心指揮官陳時中5月30日進一步宣布,疾管署28日已與高端、聯亞完成簽約,各自採買500萬劑疫苗。換言之,政府目前購入的3,000萬劑疫苗,1/3都來自國產疫苗。

台灣本土疫情爆發後,外購疫苗供不應求,至5月底只到貨87萬多劑。圖為首批莫德納疫苗5月28日抵台畫面。(中央流行疫情指揮中心提供)

本刊調查,2家國產疫苗高端、聯亞都已進入臨床試驗二期的收尾階段,結果已陸續送抵中研院生醫單位,展開中和抗體效價測試,待6月中旬解盲後,最快6月底、最慢7月就可全面開打。至於國產疫苗的保護力,有國內病毒專家以疫苗的設計學理推斷,「有機會比英國的AZ好!」

聯亞疫苗預計6月中解盲、七月交貨開打,另準備前進印度展開萬人三期臨床。

 

高端雙軌制 助拿疫苗護照

本刊掌握,為了破除打國產疫苗「出不了國」的疑慮,高端已準備採雙軌制取得國內外機構的疫苗認證,聯亞則打算向印度申請規模上萬人的三期臨床試驗。高端的二期臨床試驗預計6月10日左右就可「解雙盲」,若結果符合標準,會先基於國內防疫需求向食藥署遞出緊急使用授權申請,另也同步向歐盟申請認證,擬在荷蘭展開三期臨床實驗,力拚半年內取得歐盟藥品管理局(EMA)認證。此外,高端內部也正準備展開「混打」試驗,比較一、二劑施打不同廠牌疫苗的安全性及效力。

技轉自美國國衛院的高端疫苗預計6月10日左右可解盲,除向國內申請緊急使用授權,力拚6月底前開打,還打算向歐盟申請認證。

歐洲議會與歐盟成員國已達成協議,將在7月推出名為「歐盟數位新冠證明」(EU Digital COVID certificate)的疫苗護照,成員國居民只要符合3條件中任何1項,包括接種至少1劑疫苗、新冠病毒檢測陰性或曾染疫已康復,即可通行於歐盟國家。一旦國產疫苗取得歐盟認證,將有助台灣布局疫苗護照。

對此,高端總經理陳燦堅接受本刊採訪證實,只要解盲結果成功,就會採雙軌制分別向國內申請緊急使用授權,並向歐盟申請臨床試驗相關認證,至於細節待解盲結果出爐再對外說明。

歐洲議會與歐盟成員國已達成協議,7月將推出「歐盟數位新冠證明」的疫苗護照,施打疫苗是通行條件之一。(翻攝申根簽證資訊官網)

 

保護力指標 中國科興墊底

「買得太多怕打不完,買得太少又衝擊疫情!」黨政高層表示,過去1年國內疫情相對平穩,當初評估疫苗採購,考量國際政治因素及國產疫苗研發量能等,才決定採「多元採購」策略,一方面分批購入國外原廠疫苗,另則緊盯國產疫苗進度,希望以時間換取國內外疫苗陸續到位。

台灣首批到貨的AZ疫苗初期施打率不佳,直到爆發本土感染後,疫苗供不應求,政府採購策略也遭質疑。圖為醫護人員接種AZ畫面。

該人士說,AZ疫苗初期施打率根本不高,未料5月中旬本土疫情大爆發,疫苗出貨速度趕不上國內對施打疫苗的期待,才打亂了布局;近期AZ、莫德納共56萬劑疫苗已陸續抵台,走完封緘流程完成配送到各縣市,6月上旬預估還會有外購疫苗抵台,只要國產疫苗臨床試驗進展順利,後續疫苗就能供應無虞。

長庚病毒專家施信如說,國產疫苗從學理設計上研判,保護力有機會比AZ好。(翻攝長庚大學官網)

各國施打的疫苗廠牌不一,保護力也不同。知名國際期刊《自然醫學》(Nature Medicine)5月17日登出澳洲新南威爾斯大學團隊的研究,在比較多個廠牌後,列出疫苗的中和抗體濃度及有效性排序,可作為疫苗保護力的參考指標。

「這可當成疫苗排行榜!」研究病毒長達20多年的長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如分析,此研究把恢復者血清的中和抗體濃度當成比較參考值,發現莫德納、諾瓦瓦克斯(Novavax)及輝瑞都是前段班,莫德納、諾瓦瓦克斯中和抗體濃度約4倍,輝瑞約2.5倍,臨床保護力都約95%上下;中段班則是俄國衛星五號、AZ及嬌生疫苗,其中台灣施打的AZ臨床保護力約60%、中和抗體約0.6倍;墊底的則是中國科興(CoronaVac)疫苗。

她表示,此研究非常關鍵,證明血清的中和抗體效價愈高、疫苗的保護力也愈高,WHO在近日建議,對疫苗有急迫需求的國家,可先使用二期臨床的中和抗體效價數據驗證疫苗的保護力。

疫苗保護力排行榜

 

屬重組蛋白 安全性相對高

施信如指出,市面上疫苗大致有4類,一是mRNA疫苗如莫德納、輝瑞,二是以腺病毒當載體如AZ、嬌生,三是重組蛋白疫苗,如美國諾瓦瓦克斯以及國產的高端、聯亞,四則是中國科興的去活化病毒疫苗;全球首次使用的mRNA疫苗目前效果看起來最好,至於國產疫苗以高端為例,設計原理與莫德納一樣,初步研判保護力「有機會比AZ疫苗還好!」但尚待解盲結果才知效力。

國產疫苗與時間賽跑,聯亞內部估解盲若順利可在7月出貨開打。圖為聯亞2月啟動二期臨床試驗記者會。

擅長分析病毒變異株的中研院統計科學研究所研究員楊欣洲說,mRNA疫苗目前看起來效果非常好,但缺點是較不穩定,莫德納、輝瑞都要溫度很低才能保存,否則可能影響疫苗效性;國產疫苗屬重組蛋白疫苗,因台灣的蛋白疫苗技術發展多年,研發速度較慢,但安全性相對高,既然國家投入那麼多資源,「我們都寄予厚望、希望它成功」,目前臨床數據看起來「效力不錯」,真正成效須待三期臨床試驗才能評估。

國際期刊研究比較各家疫苗效力,莫德納疫苗的中和抗體效價最高。(中央流行疫情指揮中心提供)

對於國產疫苗的進度,本刊掌握,高端解盲結果預計6月10日左右就會公布,待走完緊急使用授權程序,最快6月底前可交貨、提前開打,依產能估算,第一批約可供應25萬劑,10月底前再分批交貨達到500萬劑目標。至於聯亞同樣預估6月中就可申請緊急使用授權,並預計6月起生產、7月陸續出貨。

台灣疫苗採購進度

 

援美國標準 訂立緊急授權

2支國產疫苗以技轉自美國國家衛生研究院(NIH)的高端最受矚目。本刊調查,高端早自2015年起就與美國國衛院合作研發登革熱疫苗,去年2月,武漢肺炎疫情爆發之際,先與美國國衛院簽訂合作開發合約,同年5月,雙方又擴大簽署疫苗全球商業授權合約。

本刊掌握,高端一旦取得緊急使用授權,第1批可在6月底前供貨約25萬劑。圖為高端總經理陳燦堅去年宣布取得美國國衛院技轉。(高端疫苗提供)

一名高端疫苗研發人員說,內部對解盲結果相當樂觀,主因是美國國衛院(NIH)的技轉授權,與莫德納是「系出同源」,都取得一樣的「關鍵抗原設計」,甚至在臨床前的「非人靈長類」試驗,也是在美國國衛院進行,成果近日可望發表。

不過,政府卻被質疑,國產疫苗還沒走完三期臨床試驗就放行申請EUA。本刊調查,食藥署去年10月參考美國,訂出台灣本土的緊急使用授權指引,當時專家會議檢視美國狀況,前兩期臨床試驗人數都偏少,第一期僅約40至60人,二期最多也僅500人,三期臨床至少要達3,000人,並追蹤2個月確保安全性後才能量產。

高端與聯亞已進入二期臨床收尾階段,2家公司5月18日向總統蔡英文、閣揆蘇貞昌等官員,進行疫苗開發與生產進度視訊簡報。(總統府提供)

食藥署最後決議,將緊急使用授權的時程提前至二期臨床,但二期受試者須至少3,000人,已達國際臨床三期的試驗精神,並規定持續追蹤1個月確保安全及有效性後才能量產,高端、聯亞的二期試驗都須超過3,000人,等於是「傳統臨床試驗二、三期的混合版」。

以高端二期臨床為例,找來3,200多名受測者施打疫苗,另一組500多人則施打安慰劑,二組的比例約7比1,最後收治超過3,800名受測對象。聯亞的二期受試者一樣超過3,800人。

 

三期難濟急 二期擴大驗證

此外,政府採「滾動式審查」縮短作業時間。一名國產疫苗公司主管透露,過去藥證審查必須備齊臨床前試驗、臨床試驗、工廠生產製造三大類資料才送審,但這一年來,衛生福利部與醫藥品查驗中心(CDE)幾乎與高端、聯亞週週開會,等於每週及分批審查已完成的資料,讓審查程序得以迅速。

國產疫苗進度備受關注,高端5月中期解盲的初步結果安全性無虞,預計6月10日左右解雙盲可全面得知疫苗的效力及安全性。

決策高層表示,5月26日WHO邀5家上市疫苗廠及11家具潛力、但尚未進行三期的疫苗廠開視訊會議,探討如何以「免疫橋接研究」(Immuno bridging study)取代傳統三期臨床,台灣由前無國界醫師、高端疫苗事業發展處副處長的連加恩提出報告;與會專家鼓勵各國藥政單位納入免三期的替代方案,歐盟EMA也表態支持採用新標準,主因是愈來愈難進行傳統三期、中低收入國家冷鏈技術也有問題,為了搶救人命,應有免三期的替代方案。

「新型變種病毒國外也沒做第三期臨床試驗,他可以用緊急授權來做,為何台灣不行?」台大公衛學院副院長陳秀熙表示,國外如莫德納、輝瑞、AZ當初的三期臨床,設計時用的都是武漢病毒的原始株,但疫苗上市後盛行的已是新型變種病毒,他們也不會因此再去做三期臨床,而是採緊急授權,抽取已施打疫苗者的血清抗體,直接比較對新舊病毒的中和抗體濃度,如可達相同效果,就代表疫苗對新型變種病毒有保護效果,台灣當然可參考此做法,在緊急授權下,直接在大規模的二期臨床就測試抗體中和濃度以驗證保護力。

台大公衛學院副院長陳秀熙認為,若堅持要做傳統的三期臨床,疫苗施打就會趕不上病毒變異及傳播速度。

陳秀熙強調,緊急授權不代表失去監控,後續可設監測機制,當施打人數增加,觀察效益及會否產生不良反應,隨時滾動式修正,「國外疫苗大廠一樣也都是上市後才監測,並用抗體中和濃度去測試疫苗對變種病毒的效果」,否則一直堅持要做傳統的三期臨床,至少3至6個月時間,疫苗施打就會趕不上病毒變異及傳播速度,導致疫情擴散。

 

收近4,000人 月中解盲出爐

一名高端研發人員透露,一期臨床依照美國標準收了45名受試者,分3組不同劑量展開試驗,結果不良反應大多為輕度,沒人發燒、也沒發生須注意的嚴重不良反應事件,初步證明疫苗是安全的,並能引起顯著免疫反應,尤其中、高劑量組更為明顯,此成果已發表在國際生醫資料庫《MedRxiv》。

至於二期臨床則收了超過3,800名受試者,並採隨機「雙盲」模式施打,也就是施打者、受試者都不知道注入的是疫苗或安慰劑,5月中「期中解盲」的初步結果發現安全性沒問題,預計6月10日左右就可「解雙盲」,全面得知疫苗的效力及安全性。

英國變種病毒肆掠全球,台灣至今有8成都屬英國變異株。圖為北市快篩站等候篩檢的民眾。

全球的疫苗多以疫情初期盛行的武漢病毒原始株作為抗原設計基礎,但病毒不斷變異,勢必影響疫苗效力。中研院分析逾120萬筆「全球共享流感數據倡議組織」(GISAID)的病毒基因序列樣本發現,新冠病毒至今已演化成六大類,其中約有40%都是英國變異株(B.1.1.7),台灣至今的確診個案也有高達8成都是英國變異株。

 

應對變異株 補打增強防護

根據楊欣洲分析,英國變異株有23個病毒基因變異點在「同一病毒株上出現」,且有8個都落在刺突蛋白上,其中一個變異點N501Y更落在受體結合域的重要功能序列(receptor binding motif, RBM)上,讓病毒更容易逃避人類的免疫系統,相對於其他病毒株,英國變種病毒的傳播高了43%至90%,疾病嚴重度雖然未定,但致死率約2%。他透露,中研院的最新研究更發現,600至1,200個變異的子型已發生,尤其英國變異株仍繼續在突變。

中研院研究員楊欣洲指出,病毒仍在持續變異,疫苗效價可能因此降低,但仍具有一定保護力。(翻攝國立教育廣播電台官網)

除英國變異株,包括南非變異株(B.1.351)、巴西變異株(P.1)及印度變異株(B.1.617)都被WHO列入「令人擔憂的變異株」。近期竄起的印度變異株,在亞洲、大洋洲占約3成,盛行度僅次於英國變異株。楊欣洲表示,病毒變異雖讓疫苗的效價可能降低,但仍有一定保護力,且有助降低重症與死亡率。施信如也說,疫苗效力愈強,對變種病毒的效力也比較好,若原本的疫苗效力不夠,通常補打第三劑也可增強保護力。

印度變種病毒肆掠下,印度疫情慘重,恆河畔出現不少屍體,當地民眾質疑可能是醫療、殯葬不堪負荷才被丟到河邊。(達志影像)

據英格蘭公共衛生署(PHE)研究指出,輝瑞在施打完兩劑疫苗後,對英國變種病毒能有93%防護力,對印度變種病毒有88%防護力;而AZ疫苗施打兩劑後,對英國變種病毒能有66%防護力,對印度變種病毒有60%防護力,但若只有施打一劑,輝瑞、AZ都只有33%保護力。

加入高端疫苗的前無國界醫師連加恩研究發現,病毒不斷變異雖衝擊疫苗效力,但或可透過增加劑量、佐劑或補打第3劑解決。

去年甫卸下無國界醫師的連加恩,與高端研究團隊追蹤施打2劑高端疫苗一期臨床受試者的血清中和抗體濃度,發現疫苗對英國變異株的效力沒有顯著差異,但對南非變異株卻明顯下降,報告並指出,增加疫苗劑量、佐劑或補打第三劑,可能是對付病毒變異的解方。

中研院研究員詹大千直指,不能視疫苗為萬靈丹,若太快放寬社交距離等管制措施,疫情難保不會再起。(翻攝中研院官網)

「不能把疫苗當成萬靈丹!」中研院人社中心研究員詹大千表示,病毒雖會變異,施打疫苗仍有一定的保護力,尤其可減緩重症比例,但「不是打了以後就可完全放鬆」,即便打了疫苗,維持社交距離、戴口罩等措施仍非常重要。

香港中文大學研究發現,一旦沒有社交距離或減少管制強度,即便打了有效的疫苗,疫情還是有可能再起。為此,詹大千建議,應給第一線診所抗疫武器,讓醫師能使用非侵入式的「唾液快篩」輔助診斷,找出潛在感染者,才能迅速切斷傳播鏈。

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